Quelques mois ont passé depuis les mésaventures de Susan dans Escape the Museum. Sa curiosité et ses soupçons sont éveillés lorsqu'un énigmatique bienfaiteur lui envoie le journal d'un chasseur de trésors célèbre. Susan ne peut pas ignorer les informations contenues dans ce journal, et son goût du risque la pousse à s'embarquer dans une incroyable aventure. Ses recherches vont la conduire aux quatre coins du monde, où elle devra résoudre des casse-tête redoutables pour accéder à des trésors légendaires.